Natural de Chicago, se trasladó a Los Angeles donde trabajó de secretaria hasta que sus amigos la alentaron para crear un monólogo. Debutó en la televisión con un papel en la serie "Cleghorne!". Aparece cada semana como copresentadora de "The wiew", de la cadena ABC. También ostenta un papel estable en la serie ganadora del Emmy "30 Rock", como esposa del personaje de TRacey Morgan. Recientemente ha doblado a la madre del personaje del león (Ben Stiller) en la película "Madagascar 2: Escape África". Su filmografía incluye también los títulos "Salón de belleza", "Cellullar", "Adivina quién" y "Who´s your caddy?". Shepherd tiene también un DVD de comedia en el mercado: "No refund, no exchange".

Shepherd coprotagonizó cuatro temporadas junto a Andy Dick la comedia de la ABC "Less than perfect", y tuvo papeles recurrentes en "Raymond".