Fue jefe del departamento de producción de DreamWorks y New Line Cinema antes de fundar, en marzo de 2004, Michael De Luca Productions, que tiene un acuerdo de producción con Columbia Pictures.

Fue presidente y director ejecutivo de New Line Productions durante siete años en los que creó las sagas de Friday, Blade, Austin Powers y Hora punta, además de supervisar éxitos de la talla de Seven, La cortina de humo, Pleasantville y Boogie Nights, y de lanzar a directores como Jay Roach, Brett Ratner, Gary Ross, Alan y Albert Hughes, F. Gary Gray y los hermanos Farrelly, entre otros.