Después de que Mysterio desvelara la identidad de Spider-Man a todo el mundo en Lejos de casa, Peter Parker (Tom Holland), desesperado por volver a la normalidad y recuperar su anterior vida, pide ayuda a Doctor Strange para enmendar tal acción. Pero alterar la realidad tendrá consecuencias nefastas para el héroe de Nueva York.
Por primera vez en la historia cinematográfica de Spider-Man, se revela la identidad de nuestro simpático héroe de barrio, lo que hace que sus responsabilidades de superhéroe entren en conflicto con su vida normal y pone en peligro a los que más le importan. Cuando reclama la ayuda del Doctor Strange para restaurar su secreto, el hechizo abre un agujero en su mundo, liberando a los villanos más poderosos que jamás hayan luchado contra un Spider-Man en cualquier universo.
Dos hermanastros con personalidades opuestas deben unir fuerzas tras el asesinato de su padre en Hawái. Su investigación los lleva a un peligroso submundo criminal y a descubrir secretos familiares que amenazan sus vidas.