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Ahora es conocida por interpretar a Fiona Gallagher en Shameless, pero cuando era adolescente fue Claire Addison en la TV Movie Genius.
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Además de The Big Bang Theory, Cuoco ha trabajado poniendo la voz a la protagonista de Brandy & Mr. Whiskers y ha aparecido en El hada de los dientes (1997) y Strike.
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La actriz es conocida por su papel en Betty, pero comenzó a actuar en 2002 cuando tenía 18 años. Uno de sus primeros papeles fue en la película de Disney Channeñ, Ritmo latino.