Lars von Trier comenzó a escribir a 'Melancholia' gracias a... Penélope Cruz. En efecto, la actriz española y el cineasta danés se intercambiaron varias cartas. Penélope Cruz deseaba hacer una película con él. Le aconsejó inspirarse en la pieza francesa 'Las Criadas', escrita por Jean Genet, donde dos criadas matan a su dueña. En 'Melancholia', estas dos criadas se transforman en dos hermanas. Penélope Cruz desgraciadamente no pudo liberarse de sus obligaciones para participar en el rodaje de la película. Después de tanterar a Olga Kurylenko, finalmente fue Kirsten Dunst quien le reemplazó.
El romanticismo alemán fue para Lars von Trier el punto de partida de la película. El cineasta quería un guión impulsado por la atmósfera que reina en las orquestaciones de Richard Wagner. Luchino Visconti también se encuentra entre sus fuentes de inspiración.
Durante la presentación en el Festival de Cannes de 2011, se organizó un escándalo cuando el director danés afirmó que "entendía a Hitler". Estas declaraciones le costaron convertirse en persona non grata para el festival.
'Melancholia' es la segunda colaboración entre Von Trier y Charlotte Gainsbourg tras 'Anticristo', película que le valió a la francesa una Palma de Oro a la Mejor Interpretación Femenina.
El personaje que interpreta Kristen Dunst, padece de una profunda melancolía. Lars von Trier explica que "sueña con naufragios y con la muerte súbita", como escribió Tom Kristensen (un autor danés de la primera mitad del siglo XX). Mientras que el mundo está a punto de desaparecer, sin embargo, irá recuperando la alegría. Lars von Trier lo explica así: "En las situaciones catastróficas, los melancólicos guardan mejor la cabeza sobre sus hombros que la gente ordinaria, porque en parte pueden decir '¿qué te había dicho?'. Pero también y más importante, porque no tienen nada que perder".
Penélope Cruz fue la actriz elegida en un principio para el papel de Justine. Sin embargo, lo abandonó para rodar 'Piratas del Mar Caribe: En mareas misteriosas'.