Con su ópera prima Dead Pigs (2018), la directora del filme Cathy Yan fue premiada en festivales tan prestigiosos como Toronto, Sundance o Palm Springs
Christina Hodson escribe el guión de esta película. Su anterior guión fue el de la película Bumblebee (2018).
Según ha explicado Margot Robbie, el motivo de que Joker no aparezca en la película es sencillo: "O era una historia completa de Harley y Joker o Joker tenía que estar fuera de escena. Tenía muchas ganas de ver a Harley en una pandilla de chicas y sentí que había un gran vacío de bandas femeninas en el cine de acción. Me di cuenta de que nadie estaba haciendo eso y no entendía por qué, sobre todo en una película sobre cómics."
Según Margot Robbie, si su Harley Quinn hubiera estado cerca del Arthur Fleck interpretado por Joaquin Phoenix, este lo habría tenido muy difícil. Según ha explicado la actriz: "Creo que existen en dos mundos diferentes, el Gotham de Todd Phillips y este Gotham. Muy diferentes. No se cómo cerrarías esa brecha. Ella le volvería loco. Estaría al otro lado del frigorífico diciendo: 'Aquí, pastelito, ¿qué estás haciendo?'. Y él: 'Solo necesito un minuto. Estoy pasando por muchas cosas."
Cathy Yan es la primera mujer asiática que dirige una película de superhéroes. Además, es la segunda mujer en la historia que dirige una película de DC, tras Patty Jenkins y su Wonder Woman (2017).
Margot Robbie ha sido nominada al Oscar por su trabajo en las películas El escándalo (Bombshell) (2019) y Yo, Tonya (2017). Por su parte, Rosie Perez fue nominada a la estatuilla por la película Sin miedo a la vida (1993).
Para su papel en este filme Margot Robbie tuvo que entrenar y acudir al gimnasio para hacer ejercicio extra antes de comenzar la grabación. Además retomó el patinaje en su entrenamiento, cosa que no es nueva para la actriz ya que para protagonizar Yo, Tonya (2017), la intérprete pasó varios meses entrenando esta disciplina.
Según explica la actriz Margot Robbie: "Honestamente, para mí, al menos como Harley, cuanta más piel enseño, más tiempo se tarda en maquillaje y peluquería, porque ella tiene, ya sabes, piel blanca y millones de tatuajes. Así que, las escenas en las que no llevo chaqueta me tenían 20 minutos más en el tráiler de maquillaje".
Harley Quinn ya había aparecido en una película del Universo cinematográfico de DC: Escuadrón Suicida (2016).
Ewan McGregor obtuvo el Globo de Oro por su trabajo en la serie Fargo.
El director de fotografía del filme es Matthew Libatique, nominado al Oscar por su trabajo en las películas Cisne negro (2010) y Ha nacido una estrella (2018).
La película se rodó bajo el nombre falso de 'Fox Force Five'. Este era el titulo del fallido piloto que rodó Mia Wallace (Uma Thurman) en la película de Quentin Tarantino Pulp Fiction (1994).
Los logotipos de Warner Bros y DC Comics aparecen sobre un fondo rojo y azul, los colores característicos del cabello de Harley Quinn.
Lady Gaga pudo haber interpretado tanto a Huntress como a Black Canary, pero lo acabó rechazando.
A pesar de que la película esté protagonizada por Margot Robbie y su Harley Quinn, el personaje de DC nunca perteneció a este grupo en los cómics.
Esta película supone la segunda colaboración entre Ewan McGregor y Mary Elizabeth Winstead, ya que los dos actores habían protagonizado la tercera temporada de la serie Fargo.
Antes de elegir a Mary Elizabeth Winstead como Huntress, se rumoreó que este personaje podría ser encarnado por Cristin Milloti, Alexandra Daddario o Sofía Boutella, entre otras.
Además de Margot Robbie, otra Harley Quinn muy conocida es la que aparece en Batman: La LEGO película (2017) y cuya voz pone la actriz Jenny Slate.
Algunos de los nombres que sonaron para dar vida a Máscara Negra fueron los de Sharlto Copley y Sam Rockwell. Finalmente el papel fue para Ewan McGregor.
La película se ha rodado en Los Ángeles, California.