Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.
Un detective veterano y una monja con un pasado misterioso investigan una serie de crímenes brutales con un trasfondo personal, mientras enfrentan sus propios conflictos internos. A medida que descubren oscuros secretos que conectan a las víctimas, se ven inmersos en una conspiración más grande y peligrosa.