Clark Gregg es el Agente Coulson en la serie. El actor ya interpretó a este personaje en las adaptaciones cinematográficas de Marvel
David Hasselhoff protagonizó una TV Movie llamada 'Nick Fury: Agent of S.H.I.E.L.D.' en 1998, que se centraba en agente de la CIA protagonista de esta serie.
La serie supondrá el regreso a la pequeña pantalla del director Joss Whedon tras 'Dollhouse'.
Joss Whedon será el encargado de los guiones de la serie, que se centra en la agencia de espionaje S.H.I.E.L.D. La película de 'Los Vengadores', dirigida por el mismo Whedon, también da una gran importancia a la agencia.