'Monstruos contra aliénigenas" gira en torno al Team Monster del Áera de los cincuenta y tantos. Sus componentes son: Germónica, una joven y hermosa mujer de California que es golpeada por un meteorito radiactivo haciéndola mutar y crecer hasta una altura de casi 15 metros; B.O.B es una masa gelatinosa indestructible que no tiene cerebro; Dr. Cucaracha es un científico loco que estudiando las capacidades de las cucarachas, acabó terminando siendo una de ellas; y El Eslabón Perdido, un ser con 20.000 años de antigüedad con características humanas y acuáticas. Todos ellos se enfrentarán a Coverton, un alien telepático que aprisiona al presidente de los EE.UU y se instala en la base junto a sus compañeros.
La serie está basada en la película homónima de Dreamworks para la cadena estadounidense Nickelodeon. Algunos de los actores originiales que doblan a los personajes son: Chris O'Dowd ('Thor: El mundo oscuro'), Diedrich Bader ('Arrested Development'), Jeff Bennett ('Turbo'), Gillian Jacobs ('Community'), Riki Lindhome ('Buffy Cazavampiros'), entre otros.