Antes de elegir a Santiago Segura (Nino) y al Gran Wyoming (Bruno) como protagonistas de la cinta, Álex de la Iglesia pensó en una de las parejas de humoristas más representativas de la comedia española: Pajares y Esteso. La idea, no se materializó por razones externas al rodaje.
La canción original de 'Muertos de risa' está inspirada en Los Pekenikes, una canción de Embustero y bailarín, un duo musical y cómico que destacó en los años sesenta.
El director tiene un cameo en la película, aunque apenas hace aparición. En él da vida a un miembro del staff de un programa de televisión.