Este guionista y director ha contribuido mucho al mundo de la aventura, ciencia ficción y fantasía, ayudando tanto a este género, que la revista Entertainment Weekly le nombró "Una de las 100 personas más creativas de Hollywood".

Twohy llamó por primera vez la atención con su guión para Harrinson Ford y Tommy Lee Jones en El Fugitivo (historia y co-guionista), nominado en 1993 para Writters Guild Award como Mejor Guión Adaptado de Material Anteriormente Producido o Editado. Otros de sus guiones son Warlock, El Brujo, Terminal Velocity, protagonizada por Charlie Sheen y Nastassja Kinski, de la que también fue productor ejecutivo; Waterworld (co-guionista), con Kevin Costner; La Teniente O´Neil de Ridley Scott (co-guionista), con Demi Moore, e Infiltrado con Gary Sinise y Madeleine Stowe.

Como director, Twohy hizo su debut en 1992 con la película The Grand Tour, una adaptación al cine de la novela de Henry Kuttner y C.L. Moore "Vintage Season". Protagonizada por Jeff Daniels, The Grand Tour recibió el premio Grand Prix del Festival Internacional de Cine Fantástico y una nominación al Golden Scroll por la Academia de Cine de Ciencia Ficción, Fantasía y Terror. Fue galardonado en 1996 con un premio Saturn por su película The Arrival, con guión también de Twohy y protagonizada por Lindsay Crouse y Charlie Sheen, estrenada por Orion Pictures.

Lo siguiente que Twohy dirigió y escribió fue la aventura Pitch Black, una de las películas que causó mayor expectación en el año 2000. Lanzada por Universal Pictures, esta cinta de bajo presupuesto, rodada en el interior de Australia, sorprendió a la crítica y al público por su escalofriante e inesperada manera de darle la vuelta a la historia. Esta película sirvió para que el actor Vin Diesel se presentara al mundo del celuloide.

En 2002, Dimension Films lanzó Below, dirigida por Twohy y co-escrita con Darren Aronofsky (Pi, Réquiem por un Sueño) y Lucas Sussman. Below trata sobre una serie de inquietantes e inexplicables sucesos que ocurren en un submarino de la Segunda Guerra Mundial, en la que Bruce Greenwood y Olivia Williams son los protagonistas.

En 2004, Twohy escribió y dirigió Las Crónicas de Riddick, la continuación de Pitch Black, presumiendo de un reparto de actores como Dame Judi Dench, Thandie Newton, Colm Feore y Karl Urban.

Twohy estudió en la Universidad de California, en Long Beach, graduándose y especializándose en radio, cine y televisión, además de artes teatrales.