Principios del siglo XX. Frank (Dwayne Johnson) es un capitán de barco que lleva por la selva amazónica a la científica Lily Houghton (Emily Blunt) y a su hermano (Jack Whitehall). Su misión será encontrar un árbol místico que podría tener poderes curativos. En su camino se encontrarán con toda clase de aventuras, y también contratiempos.
Peter Highman (Robert Downey Jr.) es un reputado arquitecto que va a ser padre dentro de poco. Para poder estar al lado de su mujer el día del nacimiento de su hijo deberá coger el primer vuelo que le lleve de vuelta a casa disponible desde Atlanta. Una vez en el aeropuerto, conocerá a Ethan Tremblay (Zach Galifianakis), un irritante aspirante ...