Nacido en Roma, Castellitto se licenció en 1978 en la Escuela Nacional de Arte Dramático Silvio D´Amico. Su carrera en los escenarios empezó en el teatro público italiano en la obra de Shakespeare "Medida a medida" en el Teatro de Roma y con papeles en obras como "La Madre" de Brecht, "El Mercader de Venecia" y "Candelaio" de Giordano Bruno. Después fue protagonistas en las producciones del Teatro de Génova en los papeles de Tuzenbach en "Tres hermanas" de Chejov y de Jean en "La Señorita Julia" de Strindberg, ambos bajo la dirección de Otomar Krejka. En los años posteriores, también fue protagonista en producciones teatrales como "L´Infelicita Senza Desideri" y "Piccoli Equivoci" en el Festival de los Dos Mundos de Spoleto, así como en "Descalzos en el parque" de Neil Simon y "Zorro", un monólogo que escribió para él su mujer, Margaret Mazzantini. También la dirigió en su propia comedia original titulada "Manola".

Mientras proseguía una triunfante carrera en el teatro, el actor debutó en 1982 en el cine junto a Marcello Mastroianni, Michel Piccoli y Anouk Aimée en "L´Armata ritorna", dirigida por Luciano Tovoli. Al año siguiente trabajó junto a Stefania Sandrelli en el largometraje "Il Momento magico".