Dos despreocupados amigos, Cheech (Cheech Marin) y Chong (Tommy Chong), emprenden un negocio vendiendo sustancias. Su actividad prospera rápidamente hasta hacerles ganar una gran cantidad de dinero. Sin embargo, la mercancía causa un extraño efecto secundario al transformar a algunos compradores en lagartos. Mientras continúan con sus andanzas, el obsesivo sargento Stedanko (Stacy Keach) emprende una persecución en su contra. A la cacería policial se suma el torpe detective Noodles (Tim Rossovich), dificultando la investigación. En su huida se cruzan con un hiperactivo paciente psiquiátrico (Paul Reubens) y la agente Sidney (Suzanne Kent). Tras una cadena de imprevistos e insólitos enredos, el dúo termina perdiendo toda la fortuna acumulada. De este modo, su alocada aventura concluye dejándolos sin dinero y sumidos en el caos absoluto.
