Durante una crisis apocalíptica, un grupo de vecinos muy distintos obtiene superpoderes por accidente en medio del caos. Entre torpezas y discusiones, deberán unirse para proteger su barrio y enfrentarse a un mal que amenaza con destruirlo todo.
La serie sigue la vida diaria en el hospital Hope-Zion, centrándose en el jefe de cirugía Charles Harris, quien tras un accidente entra en coma. Desapercibido por todos, Harris debe usar su nueva condición para ayudar a salvar vidas, incluida la suya propia.
La historia sigue a Diana Bishop, una bruja que descubre un manuscrito secreto y se ve arrastrada de nuevo al mundo de la magia. Su relación con el vampiro Matthew Clairmont desata una peligrosa persecución por parte de quienes rechazan su unión.