Meredith y Cristina vuelven de la luna de miel que Cristina debería haber pasado con su novio. En el ámbito profesional ambas amigas, junto a Izzie y Alex han visto cumplido su sueño: ejercer como médicos colegiados en el prestigioso hospital Seattle Grace. Todos ellos tomarán las riendas como residentes y guiarán a los nuevos internos de cirugía, entre los que se encuentran la hermanastra de Meredith, Lexie Grey y el propio George, el único del grupo que no ha logrado pasar el examen para colegiarse como médico.