Mark Ruffalo comienza su carrera en el teatro y funda su propio grupo de teatro, Orpheus Theatre Company. Sus primeras apariciones en la gran pantalla llegan en 1993 con ‘Rough Trade’ y ‘There Goes my Baby (Ahí va mi chica)’. Tras hacer pequeños papeles a lo largo de los ’90 y principios de los 2000, se da a conocer gracias al drama ‘Puedes contar conmigo’ (2001).

Pronto se convierte en uno de los actores imprescindibles en el cine de Hollywood, y participa como secundario en producciones importantes como ‘La última fortaleza’ (2001), al lado de Robert Reford; el filme de guerra ‘Windtalkers’ (2001), de John Woo, y en el thriller ‘Collateral’ (2004), de Michael Mann. Aparece en algunas comedias románticas como ‘El sueño de mi vida’ y ‘Ojalá fuera cierto’. Pero también protagoniza los filmes independientes ‘En carne viva’ (2003), de Jane Campion, y ‘¡Olvídate de mí!’ (2004), de Michel Gondry.

En 2007, protagoniza el thriller ‘Zodiac’, de David Fincher, al lado de Jake Gyllenhaal. Trabaja al lado de grandes realizadores como Spike Jonze, en ‘Donde viven los monstruos’ (2010), y Martin Scorsese, en ‘Shutter Island’ (2010).