El teniente Matthew Casey lucha por mantener su vida personal y profesional mientras enfrenta el estrés y los riesgos de su trabajo. A pesar de los constantes roces con Kelly Severide, ambos ponen sus diferencias a un lado para arriesgarlo todo y salvar vidas.
La serie sigue la vida diaria en el hospital Hope-Zion, centrándose en el jefe de cirugía Charles Harris, quien tras un accidente entra en coma. Desapercibido por todos, Harris debe usar su nueva condición para ayudar a salvar vidas, incluida la suya propia.