Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.
La serie sigue a dos estadounidenses que revolucionaron los años 60 y 70 con sus estudios sobre sexualidad, desafiando tabúes y promoviendo una visión más liberal de las relaciones. Además de sus experimentos, muestra los conflictos que enfrentan por la oposición conservadora y cómo sus vidas y romances influyen en la cultura popular.