Interpretar al Teniente Dan en Forrest Gump lo convirtió en una conocida estrella de cine y le hizo ganar nominaciones al Premio de la Academia y al Screen Actors Guild Award. Recibió el premio a Mejor Actor de Reparto por el National Board of Review y el Commanders Award por los Discapacitados Veteranos Americanos. Continuó con papeles protagonistas en la aclamada Apolo 13 junto a Tom Hanks y Kevin Bacon, el thriller Rescate junto a Mel Gibson y Rene Russo y el thriller psicológico de Brian De Palma Ojos de Serpiente.

En la parte humanitaria, durante el año pasado Sinise ha viajado a Irak para apoyar a las tropas y como resultado inició la Operación Niños Iraquíes junto a la escritora Laura Hillenbrand. A través de esta organización benéfica, y con el apoyo de patrocinadores, las escuelas de Estados Unidos pueden visitar operationiraqichildren.org y aprender cómo organizar en su propia escuela colectas para enviar material escolar a los niños de Irak. Operation Iraquí Children recientemente también ha establecido la fundación OIC/Katrina Relief Fund para las personas que quieran apoyar el envío de material escolar y otras necesidades de los niños afectados por el huracán Katrina.

Nacido en Chicago, a los 18 años co fundó la compañía de teatro The Steppenwolf Theatre Company of Chicago (junto a Terry Kinney y Jeff Perry), donde trabajó como Director Artístico durante siete años.