Hijo del gran actor Walter Huston y de la periodista Thea Gore, fue un niño endeble al principio (tenía un soplo de corazón) y se hizo un atleta a toda prueba automoldeándose. Por admiración a México se incorporó al ejército revolucionario de Pancho Villa. De regreso a Estados Unidos inició su carrera literaria escribiendo relatos para el American Mercury. Fue militar, boxeador, periodista, dramaturgo, novelista, pintor, jinete, jugador, torero, cronista judicial, guionista e incluso actuó en muchas de sus películas, pero todo fue en beneficio de su verdadero amor: el cine.

Comenzó su carrera como director de manera vertiginosa dirigiendo la película "El halcón maltés" (1941).

Poco después, mientras rodaba "Across de Pacific", una aventura de espionaje, se enroló en la aviación debido a la guerra y no pudo acabar el rodaje de esta película. Mientras permaneció en el ejército se convirtió en cineasta militar donde realizó tres documentales de los cuales se dijo que "ellos solos constituían la película de guerra más bella del segundo conflicto". Estos tres documentales eran "Report from de Aleutians", "The battle of San Pietro" y "Let there be light", esta última era una película sobre el tratamiento psiquiátrico de los heridos de guerra, donde John Huston se inició en las técnicas de la hipnosis.

Libró una batalla contra el comité de asuntos "antiamericanos" que lo llevó hasta Washington.

En 1951 rodó una locura conmovedora de una solterona y de un borracho desafiando a los alemanes a lo largo del Río Congo, está película llevaría el nombre de "La Reina de Africa" y constituyó uno de los mayores éxitos de su carrera.

Poco después de rodar "Moulin Rouge", donde contaba la vida de Tolouse Lautrec, y donde hacía un hábil uso del color, John Huston se expatrió a Irlanda donde viviría durante veinte años. Se convirtió en un paria de Hollywood. Durante los 80 vivió en una inaccesible isla mexicana. En 1983 dirigió a Angelica Huston y al que fue compañero de esta durante 17 años, Jack Nicholson, en la película "El honor de los Prizzi".

Ganó un Oscar en la categoría de mejor director por "El tesoro de sierra madre" (1948), y estuvo nominado en la misma categoría cuatro veces más por las películas: "La jungla de asfalto" (1950), "La reina de Africa" (1951), "Moulin Rouge" (1952) y "El honor de los Prizzi" (1985).

La última joya que nos dejó fue la película "Dublineses (The Dead)", interpretada por Anjelica Huston y con guión de su hijo Tony Huston, en la que John Huston a las puertas de la muerte dirige desde una silla de ruedas y con la ayuda de una mascarilla de oxígeno.