Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.
Letty Dobesh, una ladrona impulsiva, intenta llevar una vida normal tras salir de prisión. Su plan cambia al descubrir un intento de asesinato, lo que la involucra con un peligroso y enigmático asesino.