Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.
La serie sigue la vida diaria en el hospital Hope-Zion, centrándose en el jefe de cirugía Charles Harris, quien tras un accidente entra en coma. Desapercibido por todos, Harris debe usar su nueva condición para ayudar a salvar vidas, incluida la suya propia.