Cinco años después de su desaparición, Ana regresa al pueblo de Monteperdido, reabriendo la búsqueda de Lucía. Secretos, mentiras y tensiones entre los vecinos dificultan la investigación, que pondrá en riesgo la vida de los agentes.
Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.