Cinco años después de su desaparición, Ana regresa al pueblo de Monteperdido, reabriendo la búsqueda de Lucía. Secretos, mentiras y tensiones entre los vecinos dificultan la investigación, que pondrá en riesgo la vida de los agentes.
En una realidad alternativa donde la Alemania nazi y Japón ganaron la Segunda Guerra Mundial Estados Unidos queda dividido y sometido a un régimen fascista. Mientras los judíos se ocultan bajo identidades falsas el inminente declive de Hitler desata tensiones y traiciones entre las potencias vencedoras.
Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.