Japón, año 1600. Cuando el marinero inglés John Blackthorne aparece en un misterioso barco, su destino quedará ligado al de Lord Yoshii Toranaga. Junto con Lady Toda Mariko, en mitad de un tenso panorama político, tendrán la oportunidad de acabar con la enorme influencia de sus poderosos enemigos.
Jesse Custer, un reverendo de Texas, adquiere el poder de La Palabra de Dios tras ser poseído por una entidad celestial y descubre que Dios ha abandonado el cielo. Junto a su exnovia Tulip y el vampiro Cassidy, emprende un peligroso viaje para hacer que el Todopoderoso responda por su abandono, enfrentando al temible Santo de los Asesinos.