Estudió Arte Dramático en la Universidad católica de Washington y formó parte del grupo teatral Garvick Players. Una casualidad le condujo a convertirse en actriz pues acompaño a su primer marido, Chris Sarandon, a una audición y terminó llevándose el papel ella.

Su carrera cinematográfica comenzará en 1970 haciendo de Melissa en la película "Joe, ciudadano americano". Durante esta misam década y la siguiente rodará un elevado número de películas pero no será hasta los 90 y más concretamente en 1992 cuando le llegue la popularidad. Ese año rodó "Thelma y Louis"; aquí Susan Sarandon interpretaba a Louise Sawyer una mujer cansada de su matrimonio que decide emprender junto a su amiga Thelma (Geena Davis) un viaje en coche, pero la aventura se convertirá en tragedia. Esta película marcó un antes y un después en la carrera de la actriz.

Poco después en 1994 trabajó en "El cliente", otro de sus grandes éxitos, basada en un best-seller de John Grisham; su consagración sin embargo le llegará en 1995 con "Pena de muerte" película dirigida por su actual compañero sentimental, Tim Robbins.

Tras su divorcio de Chris Sarandon se casó y divorció del cineasta Franco Amurrio y estuvo unida al francés Louis Malle. En la actualidad sigue con Tim Robbins con el que tiene dos hijos.

Susan ha estado nominada a los Oscars como mejor actriz en varias ocasiones ("Atlantic city", "Thelma y Louise" y "El aceite de la vida") y lo obtuvo por "Pena de muerte".

Esta actriz suele interpretar papeles feministas de gran personalidad, y su trabajo suele estar lleno de versatilidad. Aunque no ha parado de trabajar desde 1970 quizás sea en esta última etapa de su carrera donde su consolidación se haya dado, y donde su talento haya quedado patente. Además de las películas citadas hemos de destacar otras como "Atlantic City", "Las brujas de Eastwick", "El ansia" y "El juego de Hollywood".

También ha puesto su voz en alguna película de animación como "Jones and the Giant Peach".