Es un actor multifacético cuya carrera no entra en ninguna categoría. Antes de empezar a trabajar para la gran pantalla a finales de los ochenta, el actor neoyorquino había estudiado con Lee Strasberg y Wynn Handman en la Universidad de Nueva York. Entre sus trabajos para los escenarios mencionaremos aquí "Sueño de una noche de verano" (en Central Park) y "La puta vida", ambas con el New York Public Theatre, y "Parting Gestures" en INTAR. Asimismo, ha protagonizado cuatro espectáculos en solitario. El tercero, "Freak", nominado a dos Tony, le valió un Drama Desk y un premio del Círculo de Críticos a la Mejor Interpretación Solista. HBO encargó a Spike Lee que dirigiera la versión para televisión por la que el actor fue galardonado con un Emmy a la Mejor Interpretación en un Programa Musical o de Variedades. En 1991, y por su primer espectáculo en solitario, "Mambo Mouth", ganó un Obie, un premio del Círculo de la Crítica y un premio Vanguardia. La producción fue grabada por HBO, lo que le llevó a hacer un especial cómico, "The Talent Pool", por el que ganó un CableAce. Su segundo espectáculo en solitario, "Spic-O-Rama", estuvo una larga temporada en Chicago antes de llegar a Nueva York Por su trabajo, fue galardonado con el premio Theatre World al Mejor Talento Nuevo y con un Drama Desk a la Mejor Interpretación en Solitario. La producción también fue emitida por HBO y ganó cuatro CableAce. Su más reciente incursión en Broadway fue con "Sexaholix... a Love Story", dirigida por Peter Askin, la obra se basa en la gira nacional "John Leguizamo Live!". Debutó como director en una película para HBO, Undefeated, de la que también era el protagonista. En 2002, se le otorgó el premio ALMA al Cómico del Año.