Apasionada por el teatro, Cécile de France comienza su carrera como actriz sobre los escenario, participando en varios telefilmes y en diversos cortometrajes. En 2000, Richard Berry le ofrece el papel de la irresistible Laure en ‘L'Art (délicat) de la séduction’, una comedia con la que se da a conocer al público francés. En 2003, se alza con el César a la mejor actriz revelación por su papel en la comedia ‘Una casa de locos’. Paralelamente, cambia de registro y protagoniza el thriller de terror de Alexandre Aja, ‘Alta tensión’(2003), donde encarna a una estudiante que lucha contra un asesino.

En 2004, participa en su primer largometraje norteamericano ‘La vuelta al mundo en 80 días’, junto a Jackie Chan y Steve Coogan. La actriz regresa a su país natal para protagonizar ‘Patio de butacas’ (2006), de Danièle Thompson; ‘Quand j'étais chanteur’ (2006), de Xavier Giannoli, y ‘Un secret’, de Claude Miller, por la que se alza con el César a la mejor actriz de reparto. En 2010, se pone a las órdenes de Clint Eastwood para protagonizar ‘Más allá de la vida’, junto a Matt Damon.