La serie sigue a la patrulla de Policía y la Unidad de Inteligencia en su lucha contra crimen organizado, narcotráfico y homicidios en la ciudad. El equipo incluye al detective Hank Voight, el inspector Antonio Dawson y la oficial Nicole, entre otros, cada uno con su propio pasado y secretos.
Cuando un caso de asesinatos en serie se estanca, el FBI recurre a la Unidad de Análisis de Conducta de Quantico, especializada en estudiar la mente de los criminales. Mientras los detectives examinan pruebas, el equipo analiza comportamientos y patrones para anticipar los próximos movimientos de los asesinos.
Raymond “Red” Reddington, ex agente y ahora fugitivo, se entrega al FBI ofreciendo ayudar a capturar a un peligroso terrorista, pero solo hablará con la agente Elizabeth Keen. Mientras colabora, Keen debe lidiar con secretos y engaños personales, incluyendo las intrigas de su propio marido, Tom.